Менделеев сыграл выдающуюся роль в формировании и осуществлении таможенно-тарифной политики России в конце XIX-начале XX в. - тогда уже авторитетнейший ученый с масштабным патриотическим мышлением. Доказывая историческую необходимость индустриализации в России, Менделеев указывает на таможенный тариф как на одну из мер поддержки отечественной промышленности. Дмитрий Иванович, по образному выражению одного из биографов ученого, "все время держал ногу в экономическом стремени", и когда в конце 1880-х годов настало время разработки таможенного тарифа, святая святых экономической политики любого государства, он сразу был готов приступить к этой грандиозной работе. О начале своего непосредственного участия в работе по пересмотру тарифа Менделеев вспоминал так:

"В сентябре 1889 г. заехал, по-товарищески, к И.А. Вышнеградскому, тогда министру финансов, чтобы поговорить по нефтяным делам, а он предложил мне заняться таможенным тарифом по химическим продуктам". Как указывал сам ученый, ему был поручен «разбор материалов, подготовленных для предстоящего пересмотра общего таможенного тарифа». Ознакомившись с указанными материалами,

Менделеев убедился, что рассмотрение тарифа какого-либо разряда привозных товаров в отдельности, без связи со всеми остальными, может не принести желаемого результата. У него возник замысел составления общего тарифа всех товаров, соответствующего состоянию и потребностям русской промышленности, что предполагало разработку принципов таможенной политики, а также системы распределения товаров, в которой выступала бы их взаимная связь.

Казалось, что реализовать такой грандиозный замысел, к тому же в столь сжатые сроки, одному ученому, даже при наличии обширных знаний и необходимых материалов, - невозможно. Но Менделеев, понимая, что от предстоящего пересмотра тарифа во многом зависит промышленное будущее страны и ее экономическая независимость, "живо принялся за дело, овладел им и напечатал этот доклад к Рождеству"1889 г.

В декабре 1889 г. докладная записка "Связь частей общего таможенного тарифа. Ввоз товаров" - первая крупная работа Менделеева по тарифному вопросу - была представлена министру финансов. Впоследствии Дмитрий Иванович оценивал ее так: "Этим докладом определилось многое в дальнейшем ходе, как всей моей жизни, так и в направлении обсуждений тарифа, потому что цельность плана была только тут. С.Ю. Витте сразу стал моим союзником, а за ним перешли и многие другие".

Менделеев в октябре 1890 г. представил тому же И.А. Вышнеградскому обширное "Добавление к докладной записке, относящейся к связи частей таможенного тарифа". Представленные доклады и их обсуждение быстро сделали Менделеева основной фигурой среди приглашенных разработчиков тарифной реформы. В 1890 г. ученый участвовал в заседаниях совещания и комиссии по тарифному вопросу и был, по словам В.И. Ковалевского, "духовной осью всей работы . по созданию промышленного протекционизма".

В феврале 1891 г. он представил И.А. Вышнеградскому записку "О таможенной пошлине на серу и серный колчедан", весной работал экспертом в Департаменте государственной экономии Государственного совета. В острых дискуссиях Менделееву удалось отстоять принципы своего проекта, они не затерялись в многочисленных замечаниях, поправках и легли в основу общего таможенного тарифа Российской империи по европейской торговле. 27 мая общее собрание Государственного совета одобрило таможенный тариф, 11 июня 1891 г. он был высочайше утвержден и 1 июля введен в действие, став кульминационным пунктом протекционистской политики России. В 1891-1900 гг. таможенное обложение составило 33% стоимости ввозившихся в страну товаров. Современники и исследователи отечественной экономической истории не без оснований называли этот тариф "менделеевским".

В 1891-1892 гг. появился знаменитый "Толковый тариф, или исследование о развитии промышленности России в связи с ее общим таможенным тарифом 1891 года" - главное произведение Менделеева по проблемам таможенной политики. Он представляет собой подробные комментарии к таможенному тарифу с экономическим обоснованием принятых в нем ставок обложения по отдельным видам товаров, описанием состояния основных отраслей и выяснением перспектив их развития. Широкий круг использованных источников, обширность представленного материала, тщательность его обработки и систематизации сделали "Толковый тариф" своеобразной экономической энциклопедией пореформенной России. В этом труде в полной мере проявилась сила синтезирующей мысли Менделеева, его способность к "всепознанию", отмечавшаяся многими современниками.