В 1881 году с большим трудом был расторгнут брак Менделеева с первой женой, совершенно не понимавшей мужа и упрекавшей его в отсутствии внимания.

В 1890 Менделеев был вынужден покинуть Петербургский университет вследствие конфликта с министром народного просвещения И. Д. Деляновым, отказавшимся во время студенческих волнений принять переданную Менделеевым петицию студентов. С 1892 Менделеев был ученым хранителем Депо образцовых гирь и весов, которое по его инициативе было преобразовано в 1893 в Главную палату мер и весов (ныне Всесоюзный институт метрологии имени Д. И. Менделеева).

Менделеев вел активную борьбу против идеализма в естествознании. В конце 1890-х - начале 1900-х гг. Менделеев выступал против энергетизма - одной из разновидностей философского идеализма. Воинствующий материализм Менделеева ярко проявился и в его борьбе против спиритизма. По инициативе Менделеева в 1875 была создана специальная комиссия, которая разоблачила антинаучную сущность спиритизма и тем самым противодействовала его распространению в России. Умер Менделеев в Петербурге, похоронен на Волковском кладбище.